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濟南實驗試劑廠家帶您了解艾滋病進展研究描述

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濟南實驗試劑廠家帶您了解艾滋病進展研究描述

2019-08-07

通過各系列實驗試劑來研究艾滋病毒,距離1981年美國首次報告人類免疫缺陷病毒(HIV)感染導致獲得性免疫缺陷綜合癥(艾滋病)已有將近40年。自那時起,該領域的很多科學家們潛心專研,努力尋找預防和治療的方法, 甚至也有關于治愈艾滋病患者的報道。在私人和政府機構的支持下,每年都花費數百萬美元來支持這項研究。以美國為例, 2018年和2019年通過美國國立衛生研究院(NIH)分別調配了26,945.4百萬美元和28,021.4百萬美元來支持相關的研究;此外,美國總統艾滋病緊急救援計劃(U.S. President’s Emergency Plan for AIDS Relief, PEPFAR)也為全球艾滋相關的調查等事宜提供資金支持。


近年來,有些報道稱,通過一些新的治療方法,患者體內的病毒水平能在一定時間內控制在的安全范圍內;本篇中將回顧近年來最突出的成就,并對相關發現是否能被開發成有用的治療工具做初步探討。


艾滋病毒研究的關鍵里程碑

a. 柏林病人 (Hütter, et al., 2009)

首位AID治愈的患者Timothy Ray Brown是艾滋病病毒陽性,他同時患有急性髓性白血病。1995年被診斷出艾滋病后,他不得不從家鄉美國華盛頓州的西雅圖搬到了德國柏林。多年來,他一直靠服用了抗逆轉錄病毒藥物來控制艾滋病毒感染。但是,在2006年,他不幸患上了急性髓性白血病。一年后,在經歷了兩次不成功的誘導化療和一次鞏固化療后,他在柏林接受了兩次骨髓干細胞移植手術;很幸運的是,他的病情得到了有效的治療,艾滋病毒感染更是被鑒定為“功能性治愈”。原來,骨髓供體具有罕見的基因突變,即CCR5 Δ32突變,該突變可以防止大多數HIV病毒株感染白細胞;因為HIV需要與共受體CCR5或CXCR4結合,從而進入細胞。在Tim接受移植手術近20個月后,也就是2008年,Gero Hütter博士在美國波士頓舉行的CROI會議上公開宣布這一成功治療的消息。直到今天,Tim體內的病毒依然控制在無法被檢測到的范圍之內,他的案例給很多艾滋患者帶去治愈的希望。

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b. 倫敦病人 (Gupta, et al., 2019)

2019年3月初,一份關于匿名“倫敦病人”的突破性成果在Nature雜質發表。該患者是一名成年男性, 2003年感染HIV-1,而后于2012年末被診斷患有霍奇金淋巴瘤。與柏林病人相似,倫敦病人于2016年接受了CCR5Δ32/Δ32造血干細胞移植,并在移植16個月后停止服用抗逆轉錄病毒療法。當時研究人員披露這項研究時,患者已停止抗病毒治療18個月。事實上,該患者經歷了兩輪基于純合CCR5Δ32/Δ32供體細胞的同種異體造血干細胞移植(allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation , allo-HSCT),并伴以輕度化療;而不是像柏林病人那樣,一輪移植和嚴格的全身照射。該研究表明,表明單個allo-HSCT治療可能足以實現HIV-1緩解。


c. 抗HIV廣泛中和抗體 (Mendoza, et al., 2018)

在過去的幾十年中,抗體為疾病的治療帶來了革命性的改變;在艾滋病的治療方案中,單克隆抗體也對廣泛的HIV分離株具有強大的中和活性。其中,對大多數HIV分離株具有高中和活性的那些被命名為廣泛中和抗體(Broadly Neutralizing Antibodies, bNAbs),并且已被用于設計抗HIV疫苗。雖然bNAbs作為抗逆轉錄病毒藥物的潛在替代品上具有很大的潛力,但許多臨床研究的結果表明HIV可以對bNAbs治療產生抗藥性。然而,在2018年,Mendoza等報道,在參加1b期臨床試驗的9名患者中,兩個bNAb(3BNC117和10-1074的組合)組合的治療方案下,三輪給藥帶來病毒抑制的時間能達到15周,甚至超30周(中位數為21周)。該發現引發了一系列關于組合bNAb治療的臨床試驗。


d. 邁阿密猴 (Martinez-Navio, et al., 2019)

通過抗體輸注可以不同程度地抑制病毒復制,但艾滋病人仍需要重復輸注以維持體內的抗體濃度。使用腺相關病毒(AAV)進行基因轉移有望實現單次給予AAV載體承載單克隆抗體后實現長期的病毒抑制, 即“功能性治愈“。腺相關病毒(AAV)是一種無害高效載體;使用腺相關AAV病毒載體一旦感染細胞,就可以使細胞無限地生成病毒載體中承載的基因所表達的蛋白。Desrosiers博士領導的一項研究最近報道了通過在恒河猴中使用腺病毒輔助病毒(AAV)編碼的單克隆抗體進行HIV預防和治療的進展。四只HIV感染的恒河猴的三聯mAb處理86周的結果顯示,一只猴子的病毒載量在三年內維持了無法檢測的水平。進一步的研究在另外12只猴子的身上進行:他們將猴子分成了兩大組,使用承載了四種mAb的AAV遞送的“quad group”和使用承載了兩種mAb的AAV遞送的“bigroup”。結果表明,來自quad group的兩只猴子的病毒抑制控制在合理水平之內。這兩項研究的結果為AAV遞送抗HIV mAb療法提供了概念證據,給實現AIDS患者的功能性治愈帶去了更多的證據和希望。此外,本研究強調了進一步了解抗藥物抗體(anti-drug antibody, ADA)對未來在人體中應用新方法至關重要。


為功能性治愈消除障礙

盡管柏林病人和倫敦病人幸運地通過干細胞療法實現了功能性治愈;并且組合bNAb免疫療法具有很大的前景。但是,這些方法實現在臨床中的常規應用仍然存在若干挑戰。


首先,干細胞治療由于醫學并發癥而具有高風險,例如移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease, GvHD)。接受者需要服用免疫抑制藥物,此類藥物的使用使得患者更容易受到細菌和病毒感染。另一方面,為了確保移植的成功性,通過匹配供體細胞和受體細胞的表面分子來監測自我識別是至關重要的,這對常規臨床應用構成另一個障礙。此外,由CCR5突變誘導的HIV耐受性可允許病毒使用CXCR4受體,因此增加CCR5缺陷型基因型被HIV感染的可能性。


另外,對HIV-1進入CD4 +細胞至關重要的包膜糖蛋白GP120的氨基酸序列變化很快。其帶來的序列多樣性將通過與CXCR4而不是CCR5結合而引發病毒的進化,并因此增加HIV-1預防和治療策略的復雜性。同時,HIV-1作為高度多樣化的病毒,對bNAbs具有不同程度的敏感性,以及接受免疫治療的患者中病毒存量的差異,都對組合bNAbs患者的治療提出了挑戰。急切需要解決這些障礙的創造性方法以確保這些新型治療方法在所有診所中得到有效和普遍的應用。


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